全身麻醉药物对术后认知功能的影响及可能机制的研究进展

全身麻醉药物对术后认知功能的影响及

可能机制的研究进展$

郑

腾

马

涛

高

灿

A

(徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室，江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室，徐州221004)

摘要术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction,POCD)是一种常见的术后并发症，好发于老年人。但其发病机制至今未能完全阐明，因此临床上缺少针对性的防治措施。近几年研究 发现，麻醉药物是引起患者认知功能下降的重要原因之一。本文就全身麻醉药物对术后认知功能

的影响及发生认知功能障碍的可能机制作论述，以期为P0CD的防治提供新思路。关键词术后认知功能障碍（P0CD);全身麻醉药物中图分类号 R614;R969;R338

术后认知功能障碍（POCD)是指手术后出现中 枢神经系统并发症，表现为精神错乱、焦虑、人格改 变以及记忆受损，好发于老年人，可造成永久性损害 甚至痴呆。近年来，虽然对POCD发生机制的研究 日益成为热点，然而其发病机制尚不清楚，可能与患 者自身因素、手术和麻醉等因素有关。

POCD能降低患者的生活质量，增加社会和家 庭的负担。随着医学技术的发展和全球老龄化的到 来，意味着老年患者接受外科手术的机会增加，对于 POCD的研究显得尤为重要⑴。

一、全身麻醉药物对认知功能的影响

全身麻醉药物在临床麻醉中的应用十分广泛， 虽然对全身麻醉药物是否能够引起POCD进行了大 量研究，麻醉是否能够损伤远期认知功能依然存在 争议。2013年Mayo中心回顾了出现痴呆症状的 877例患者的麻醉历史，未提示麻醉选择与阿尔茨 海默病（AD)发生之间具有联系。紧接着在2016 年，该中心又统计了 1731名在40岁以后有接受过 麻醉的现年龄70 ~89岁之间的患者，结果显示全麻 与认知功能损伤没有相关性，但是60岁之后接受过 麻醉的的患者，认知功能损伤的风险会增加[2]。同 样，丹麦研究人员对8503对中老年双胞胎对比研究 表明：麻醉和手术与认知功能障碍没有显著联 系[3]。然而在2014年欧洲麻醉学年会上，法国前瞻 性大样本研究显示，所有接受过至少1次全身麻醉 的患者与没有接受过全麻手术的患者相比，发生痴 呆症状的风险率高出35%。在中国台湾，通过对年 龄超过50岁的5345名痴呆患者调查研究发现:麻 醉能够明显增加患者罹患痴呆的风险，且患痴呆的

风险与麻醉药物的使用剂量有相关性，使用镇静剂 量麻醉的患者发生痴呆的风险并没有增加[4]。

麻醉是否能够损伤患者远期认知功能没有定论 外，全身麻醉药物能否使病人出现术后认知功能障

碍也存在着争论。Qiao等[5]随机对90名年龄在 65〜75岁之间的老年患者分别给予丙泊酚、七氟烷 和七氟烷加甲强尼龙麻醉，发现术后第1、3、7天七 氟烷组患者认知功能评分显著低于另外两组，同时 患者血清炎症因子肿瘤坏死因子（TNF-a)、白介素-

6(IL-6)表达水平，S-100P表达水平明显高于另外

两组。但在年龄在18 ~ 45岁之间的患者，Altun等 发现相比其他麻醉方式，七氟烷麻醉患者术后认知 评估与其他组无明显差异。Chen等对接受七氟烷 与地氟烷麻醉的老年患者对比荟萃分析发现，使用 地氟烷的老年患者在苏醒时较七氟烷快，在对后期 的认知功能，接受七氟烧与接受地氟烧的老年患者 并没有显著的差异。然而Tachibana等[6]对42名老 年患者随机使用低浓度七氟烷或地氟烷麻醉，七氟 烷组患者术后的认知功能评分显著低于地氟烷组， 提示七氟烷相比地氟烷更易引起老年患者发生 POCD。虽然有研究表明，在心血管手术中氙气能够 提供更稳定的血流动力学而减轻病人发生POCD的 风险，但相比丙泊酚与七氟烷，氙气麻醉患者苏醒 更加迅速，对术后认知功能的影响并没有显著的 差别[7]。

国家自然科学基金（81273489,81471101),江苏高校青蓝 工程科技创新团队，江苏省六大人才高峰资助课题 通讯作者 gaocan@xzhmu.edu.cn

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有研究表明静脉麻醉药丙泊酚与吸入麻醉药地 氟烷、七氟烷相比，二者对病人术后认知的影响并无 差异。但在手术过后早期，丙泊酚对患者认知功能 影响比七氟烷更为明显[8]，然而七氟烷对患有轻度 认知功能损伤的老年患者术后认知的影响比丙泊酚 麻醉较大[9]。

对于POCD的诊断，目前在临床上尚无统一标 准，一般是通过一系列围术期的心理学量表综合评 估来确定。POCD的诊断困难及受试患者群体差异 直接导致了国内外关于POCD发病率的研究结果不TNF-a受体拮抗剂R-7050可以抑制MAPK与NF-

kB

信号通路，LiCl可以通过抑制GSK-3P的表达抑

制异氟烷引起的海马炎症水平增加[13]。

此外静脉麻醉药丙泊酚可以引起幼鼠皮质和丘

脑IL-6 mRNA表达水平增加，炎症因子释放增加， 麻醉后16小时，炎症因子转录水平恢复到基线水 平，而释放的炎症因子会进一步激活小胶质细胞，小 胶质细胞活化，使炎症释放迎来第二个高峰[14]。右 美托咪定可以通过抑制NF-KB转录活性抑制炎症 反应，与丙泊酚相比，在抗炎作用上具有一定的 一。由于神经退行性病变的发病周期长，临床研究 大部分是回颇性研究，因此尚需要更多的大样本和 多中心的前瞻性临床研究来揭示POCD的病因和发 病机制。而且临床研究中往往多个危险因素共同存 在。手术类型、患者年龄、应激反应等被认为都是 POCD的危险因素，由于临床研究的限制，麻醉药对 大脑产生形态学上的影响及认知相关蛋白表达的变 化以及对POCD长期影响也难以获得。因此目前全 麻麻醉药对POCD影响的研究，主要还是集中在动 物实验方面。

二、全身麻醉药物影响认知功能的机制

全身麻醉药物引起POCD的机制非常复杂，可 能与神经炎症，血脑屏障的破坏，淀粉样前体蛋白 (Ap)的聚集，以及对突触可塑性的改变等有关。而 且各种机制之间又可以相互作用、相互影响。

(一)全身麻醉药物与神经炎症神经炎症可 导致人和动物的认知功能损伤，神经炎症与多种伴 有认知功能受损的中枢神经系统疾病有关，在 POCD的发病机制中发挥重要的作用。越来越多的 研究表明，麻醉药物可能通过引起神经炎症，进而影 响病人的术后认知功能。Wu等[1°]利用1.4%异氟 烧麻醉成年小鼠发现，麻醉后6、12、24小时小鼠脑 组织中TNF-a、白介素-1 (IL-1)和IL-6的mRNA和 蛋白表达水平增高，在体外异氟烷还能引起原代培 养神经元炎症因子表达水平增加。3%七氟烷连续 三天，每天持续2小时，可以引起幼鼠脑组织的炎症 因子表达水平增加，而单次七氟烷与连续3天9% 地氟烷麻醉并没有引起炎症因子表达水平的增 加[11]。另有研究表明七氟烷可以引起老龄鼠海马 的炎症因子表达增加[12]。进一步研究发现七氟烷 和异氟烷可以通过激活核转录因子（NF-kB )信号通 路，进一步促进促炎因子的表达，此外异氟烷还可能 通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)信号通路与 (糖原合成酶激酶-3) GSK-3 p促进炎症因子的表达，

优势。

麻醉药物除了直接引起炎症反应外，还可以通 过增加血脑屏障通透性，进一步加剧手术等因素引 起的外周炎症转移到中枢。七氟烷能够增加血脑屏 障通透性，在老龄鼠中表现更为明显，异氟烷对血脑 屏障影响轻于七氟烷。扫描电镜显示七氟烷可使血 管内皮细胞水肿，紧密连接破环，内皮细胞表面微绒 毛减少，缺口明显增加[15];异氟烷可以引起紧密连 接蛋白occludin减少[16]。在创伤性脑损伤模型中， 七氟烷和异氟烷还能明显下调紧密连接蛋白zonu- laoccludens-1 (Z0-1)和 claudin-5 (cl5)的表达[17], 破坏血脑屏障。

(二)全身麻醉药物与阿尔茨海默病P〇CD 与阿尔茨海默病二者的发病都随年龄的增长而增 加，在某些方面具有相似的病理过程，如淀粉样蛋白 沉积，微管相关蛋白（tau蛋白）磷酸化等神经退行 性变。AD和POCD的发病机制可能存在“最后共 同通路”。Ap由淀粉样前体蛋白（APP)水解而来， 循环于血液、脑脊液和脑间质液中，Ap的沉积不仅 与神经元的退行性病变有关，而且可以激活一系列 病理事件，包括星型胶质细胞和小胶质细胞的激活、 血脑屏障的破环和微循环的变化等，聚积后具有很 强的神经毒性作用[18]。Tau蛋白是一种轴突微管 相关蛋白，tau蛋白与微管结合促进微管的聚合作 用，参与调节轴突稳定性，过度磷酸化的tau蛋白大 量沉积失去了维持微管的稳定性，神经纤维缠结，正 常轴突转运受损，引起突触丢失，神经元功能 损伤[19]。

Xie等[M]用1.4%异氟烷麻醉野生型小鼠，发 现麻醉后小鼠脑内淀粉样前体蛋白P位点分裂酶 (BACE)表达水平增加，Ap含量增高，同时还能够 引起caSpaSe信号通路活化，促进细胞凋亡。随后研 究表明七氟烷也能引起老龄小鼠Ap水平增高，促 进细胞凋亡[12]。单纯地氟烷麻醉与低氧（18% 02)

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并不能引起Ap增高，但两者同时出现时，也会引起 脑内Ap聚集，caspase活化。最近研究表明3%的 低氧能够引起H4人神经胶质瘤细胞Ap水平增高，

caSpaSe活化，合并0. 5%异氟烷麻醉能够缓解低氧

L1U等[26]研究表明，0. 7%异氟烷作用使小鼠海马

2B亚基表达增加，学习记忆能力变强，而1. 4%异 氟烷能引起2B亚基减少，记忆受损。高浓度的异 氟烷可能通过增加对NMDA受体内吞作用影响学 习记忆。在某些情况下，突触外NMDA受体的激活 可能对神经元产生负面的影响，导致细胞损伤和死 亡，进而造成神经系统某些重大疾病的发生[27]。L: 等[28]发现异氟烷可以引起老龄鼠海马神经元突触 外2B亚基表达增高。重复吸入七氟烷还可以引起 海马轉结合蛋白（Hippocalcin)和突触后致密蛋白 引起的Ap聚集与caspase活化，但单纯的低浓度异 氟烷，低氧合并2%异氟烷并不能抑制Ap表达与

caSpaSe活化，表明异氟烷对低氧导致的细胞毒性具

有双重作用[21]。而丙泊酚可以抑制BACE与

caspase活化水平抑制异氣烧、老龄等引起的Ap

聚集[22]。

单次七氟烷麻醉可以引起成年小鼠tau蛋白磷 酸化水平可逆性的增加，重复吸入或长期七氟烷可 以活化GSK-3P，导致tau蛋白高度磷酸化，影响认 知功能[23]。右美托咪定也可以活化GSK-3P，促进

tau磷酸化。丙泊酚可以抑制蛋白磷酸酶2A

(PP2A )使tau磷酸化水平增加。Caspase抑制剂Z-

VAD能够抑制异氟烷引起的tau磷酸化[24]。

(三)全身麻醉药物与突触可塑性突触可塑 性是指突触的形态和功能可发生较为持久的改变的 特性或现象，突触会随着自身活动的加强与减弱相 应得到加强与减弱。海马神经元突触可塑性与学习 记忆密切相关，全身麻醉药物对POCD的影响可能 和突触可塑性相关。

GABA 受体主要有 GABAa、GABAb 和 GABAC 三种亚型，其中GABAa受体与麻醉和学习记忆息息 相关。长期以来，人们认为随着全麻药物在体内的 代谢，体内GABAa受体水平会恢复至基线水平。而 随着研究的深入，GAB A A的另一种紧张抑制性电流 的发现，全麻药物对POCD的长期影响有了新认识。 这种强制抑制性电流主要有a5-GABAA亚基介导， 在啮齿动物和人类中，含a5亚基的GABAa受体虽 然仅占总含量的5%，但海马中的表达占GABAa受 体的25%。Martin等人利用低剂量的依托咪酯可以 引起小鼠记忆阻断，这种效应可被a5-GABAA受体 拮抗剂L-655708逆转。随后研究表明，麻醉剂量的 依托咪酯可以引起海马产生持续一周的紧张抑制性 电流，并伴随细胞膜表面的a5-GABAA亚基增加，记 忆受损。而小鼠无明显改变。麻醉剂量的异 氟烷也能产生这种效应，且这种效应可被L-655708 逆转[25]。

NMDA受体是离子型谷氨酸受体，在中枢神经

系统突触功能调控中发挥重要的作用。NMDA受体 由两个GluNl亚基和两个GluN2和/或GluN3亚基 构成，GluN2A和GluN2B亚基与记忆的形成有关。

(PSD-95)表达下降[29]。

(四）其他可能机制除此之外，全身麻醉药物 还可能通过其他机制影响POCD的发生发展，如中 枢胆碱能异常、神经元内钙失衡、基因易感性等。

三、结语与展望

POCD是老龄术后常见的中枢神经系统的并发 症之一，目前仍没有有效的防治方法，很多研究结论 都是推理性的和描述性的，动物实验又不能完全推 用于人身上，尚不能完全说明全身麻醉药物与 POCD的关系;而阐明全身麻醉药物对认知功能障 碍影响的机制对临床麻醉的选择具有重要的指导 意义。

除了麻醉因素对患者的影响外，手术因素、患者 的易感性以及最具有决定性的因素--年龄都应该成 为POCD的关注焦点。

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